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整理番号 7158   (公開日 2016年06月10日) (カテゴリ 医学・薬学農林水産・食品
筋線維芽細胞由来ホスファターゼ阻害タンパク質CPI-17を標的にした新規線維症治療法の開発
●内容 CPI-17は平滑筋細胞や筋線維芽細胞、線維芽細胞に特異的に発現している内因性ミオシンホスファターゼ阻害タンパク質である、PKCなどを介してCPI-17のThr38がリン酸化されると活性化し、ホスファターゼ活性を直接阻害する。このPKC/CPI-17経路はRhoA/Rho-kinase経路とともにミオシンリン酸化のCa感受性を増加させるシグナル経路である。
 肝臓、肺、腎臓などの臓器線維症に有効な治療薬は今だ開発されていない。この線維症の中心的役割を担っているのは線維芽細胞や筋線維芽細胞であり、ここから分泌されるコラーゲンなどの細胞外マトリックスに起因する。肝臓では肝星細胞や線維芽細胞が炎症によって活性化されると筋線維芽細胞へと脱分化し、αSMアクチンやミオシンなどの筋タンパク質を発現するとともに、コラーゲン産生を亢進する。我々は、この筋タンパク質の発現を制御する転写因子経路MEF-2/Myocardin系をダウンレギュレーションさせるとコラーゲン遺伝子発現までも抑制することを発見した(Liver International:ISSN 1478-3223)。さらに、CPI-17はMEF-2の活性を増強することが報告された。すなわち、CPI-17を制御することでMEF-2経路を制御し、最終的にコラーゲン産生をも制御できる可能性が示唆される。
 本研究では、このCPI-17経路の臓器線維症発症への重要性を検証し、新たな視点に立った線維症治療薬開発の基盤を産学官で共同して進めて行きたい。我々は、これまでES細胞では作製出来なかったCPI-17のKOマウスと[T38A]CPI-17ノックインマウスをゲノム編集にて世界で初めて作製することに成功しており、これらのTGマウスを使って肝線維症や肺線維症のフェノタイプ解析を行っていきたい。
●研究者
准教授 堀 正敏
大学院農学生命科学研究科 獣医学専攻
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筋線維芽細胞由来ホスファターゼ阻害タンパク質CPI-17を標的にした線維症治療法の開発 肝星細胞や線維芽細胞が炎症により活性化すると筋線維芽細胞となりコラーゲン産生能を獲得する。CPI-17は筋タンパク質発現とともにコラーゲン発現をも制御する。
(C) 堀 正敏
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上記内容は、各研究者へのインタビューをもとに東京大学 産学協創推進本部で骨子をまとめたものです。
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