東京大学産学連携プロポーザル

ナノメカニカル構造やフォトニック構造，バイオツールなどの作製を狙い、集束イオンビーム化学気相成長法(FIB-CVD)を活用した立体ナノ構造形成技術の研究開発を進めている。図１に示すようにsub100nm～数10μmの立体構造体をボトムアップ形成可能な技術である。原料ガス選択によりカーボン系，金属系など多様な材料で構造体の形成を行うことができる。これまでのところ、本技術のコアとなる描画技術やデバイス応用の基礎となる材料物性に関する研究を進めるとともに、微小部品操作のためのマニピュレータ作製や振動子センサ開発，単一細胞内小器官の操作計測のためのバイオツール作製などへの応用を行ってきた（図２）。

ナノメカニカル振動子は、振動を介し様々な微小物理量（変位，機械的・電磁気的力，温度，電荷，スピン等）を検出できることから、NEMS(Nanoelectromechanical systems)センサのキーコンポーネントとして期待されている素子である。当研究室では、ナノメカニカル構造のセンサへの応用を進めるとともに、その研究開発の鍵となるナノ構造作製技術，振動計測技術，ナノメカニカル構造体の特性解明，機能化に関する研究を行っている。 ナノメカニカル振動子の高性能化，センサ応用を行った例を紹介する。図１は、歪印可によりグラフェン振動子を高Q値化した例である。振動子に引張応力を印可することで、共振周波数の高周波数化に加え、センサ感度に関係するQ値を大幅に改善(現時点で24倍の高Q値化を達成)することができる。その他、形状や表面状態，材質を工夫することで、振動子の高性能化，高感度化に取り組んでいる。また、センサ応用の一例として、図２に波長計測素子を示す。光通信技術，分光技術などの材料評価技術への応用を狙った素子である。このように、ナノメカニカル構造を活用したセンサ素子，或いはその高性能化に関する研究を進めている。

本研究で提供するデバイスは、水中で浮遊するマイクロメートルサイズの柔らかい微粒子（人工小胞体、ゲル微粒子、細胞など）をサイズによって選別し、目的のサイズのものをマイクロメートル間隔で配置できる。デバイスの材質は、透明性が極めて高いポリジメチルシロキサンとガラスであるため、光学顕微鏡（特に蛍光顕微鏡）でデバイス内の微粒子を一つ一つ観測することが可能である。 なお、本デバイスは、東京大学生産技術研究所の竹内昌治研究室との共同研究の成果であり、生命動態システム科学拠点事業「複雑生命システム動態研究教育拠点」から支援を受けて創製された。

癌・感染症等の疾患においては、個々の疾患研究における詳細なメカニズムの解析を通して多くの疾患標的タンパク質が発見されてきており、これらの生体物質が実際に細胞中で機能を担う際の微細な構造あるいは動態変化を精密に捉えることが理論的な薬剤の創出や根本的な治療への実質的な展開に向けて強力な決め手となる。 タンパク質に関して包括的な解析を行うプロテオミクス研究においては、分析技術の大幅な高感度化・高精度化による技術革新により、従来の技術では検出が不可能であった疾患関連因子群の微細なアミノ酸修飾構造の変化や相互作用する因子群の動態変化を精密かつ網羅的に計測することが可能な時代に突入しつつある。 この研究室では現在、ショットガンプロテオーム解析技術を基盤として癌や感染現象における疾患関連分子群の包括的な同定を行うと共に、計測される分子群の経時変化を網羅的かつ定量的に計測する精密分析技術や、取得したプロテオーム・ビッグデータに関する数理科学・統計科学的な解析手法の開発を通して、診断・薬剤効果の指標を担う疾患バイオマーカーの体系的な探索・評価基盤の構築を進めている。  

この研究室では主に微生物に由来する各種の産業上有用酵素について研究を行った実績がある。例えば、バイオ医薬品糖タンパク質(IgGなどの抗体医薬)の糖鎖を切断するエンド-β-N-アセチルグルコサミニダーゼ、アクリルアミドの工業生産に用いられるコバルト型ニトリルヒドラターゼ、脂質を分解できる好熱性リパーゼ（カルボキシエステラーゼ）、位置特異的な水酸化反応を触媒して抗生物質生産や化合物変換を行なうP450酵素、キラル化合物の合成に用いられるNAD(P)H依存性デヒドロゲナーゼ、C-C結合を加水分解して切断することにより難分解性物質を分解する酵素などである。

糖質関連酵素とは、グリコシド結合に作用する酵素の総称である。澱粉やセルロースなどの多糖に作用する酵素（アミラーゼやセルロースなど）だけでなく、高等生物の細胞表面に存在する複雑な糖鎖に作用するものも含む。例えば、澱粉、乳糖、蔗糖などの安価な可食性糖質に作用する酵素は新規な食品素材を生産するなどの応用が期待できる。また、セルロースやヘミセルロースなど植物細胞壁に作用する酵素は、非可食性糖質をバイオ燃料などの生物素材に変換する機能も持っている。一口に糖質関連酵素といってもその種類は驚くほど多く、加水分解酵素ファミリーに限ってもこれまで約１６０もの種類が発見されている。 この研究室では主に微生物に由来する糖質関連酵素の立体構造解析において豊富な業績、知見、知識を有している。

文部科学省は共用設備の活用による研究開発を推進しており、平成24年度にプラットフォーム事業を開始した。東京大学は微細加工および微細構造解析の各分野で事業拠点となり、共用設備の利用を開始している。また令和3年度からはマテリアル先端リサーチインフラ事業に引継ぎ、継続的な研究支援を行っていく予定である。 本リサーチインフラハブは、電子顕微鏡をはじめ、表面分析装置、結晶構造解析装置、電磁特性測定装置、光学特性測定装置など、様々な分野の装置を取り揃えており、1カ所で多角的な分析ができるのが大きな特長である。 電子顕微鏡は走査型透過電子顕微鏡(STEM)、透過型電子顕微鏡（TEM）、走査型電子顕微鏡（SEM）が設置されており、各種の用途に応じて使われている。特にSTEM/TEMではJEM-ARM200F(日本電子)が4台、稼働しており、原子分解能観察や各種分析に活用されている。 結晶構造解析装置は薄膜、粉末用にSmartLab（リガク）3台、単結晶用にVariMax Dual（リガク）、さらに高精度の解析向けにSuperLab（リガク）が設置されている。この他に有機高分子材料用にMicro7HFM-AXISⅦなどが設置されている。 SIMSは空間分解能50nmのNanoSIMS 50L(アメテック)が設置されている。国内で外部に利用が解放されているのは当拠点のものだけである。 その他にもXPS、エリプソメーター、プローバー、など各種の分析機器が設置されている。 利用については、まずコーディネート室(Tel:03(5841)6372, mail:info@lcnet.t.u-tokyo.ac.jp)にお問い合わせいただきたい。問い合わせ内容により、利用者、設備担当者およびコーディネート室の3者で相談できる場を設け、試料の組成や形状および分析目的等の説明をしていただき、分析可能かどうか、他に手法はあるかなどを検討する。また、その場で利用規則を説明し、了解をいただいた後、利用申請の手続きを行うことにしている。利用者は連絡先や研究課題などを登録し、手続きが完了する。利用申請後、利用者は直接、設備担当者に連絡し、設備の利用予約をして、利用が開始される。 利用形態は、利用者自身が機器を利用する機器利用、設備担当者に補助をしてもらいながら利用する技術補助、試料分析を依頼する技術代行があるが、当拠点では機密保持、マンパワーの点から機器利用を推奨している。初めての方は技術補助から始めることができるが、速やかに機器利用に移行していただけるよう、各種機器の利用に関する講習会や分析手法についてのセミナーを開催している。

この研究室では、環境、エネルギー分野で中心的な役割が期待されているナノ空間材料を主な研究対象として、これまでにない新規ナノ空間材料の創出やそのための合理的なプロセスの開発を目指している。 研究対象の１つであるゼオライトは、結晶性・多孔性アルミノシリケートの総称で、1nm以下の細孔を含有し、イオン交換特性、吸着特性、固体酸性質（酸触媒特性）をもつため、工業的に広く利用されている。ナノサイズ化させるとこれらの様々な特性が向上することが知られているが、ナノサイズ化の最も一般的な手段である水熱法には、希薄溶液中で結晶化させるため生産性が低い、また結晶化制御のために使用する有機構造規定剤が高価、といった問題がある。 本研究では、ゼオライトをビーズミルにより粉砕し、粉砕によって生じた非晶質層を再結晶化させることで結晶性の高いナノゼオライトの作製に成功した。この製法により、以下のような効果があった。 　・有機構造規定剤を使用せずにナノサイズ化が可能 　・収率はほぼ100%を達成（安価な原料がすべてナノサイズ化） 　・粉砕の度合いで粒度分布を自在に制御可能 （30nm～） 　・工業的に利用されているすべてのゼオライトのナノ化に成功

24時間稼働型社会の到来を受け、健全な睡眠を確保することの大事さが近年認識されている。睡眠の異常はうつ病を始めとする精神疾患、あるいは肥満などの生活習慣病と関わることが知られている。その一方で、健全な生活を送る上での適切な睡眠量は個人によって大きく異なり、「良い睡眠」を規定する因子は遺伝的要因と環境的要因の双方を含んでいると考えられる。 本研究室では、マウスの睡眠表現型を簡便・並列に測定する方法を開発し、さらに、遺伝子改変マウスを高効率・並列に作製する方法を開発してきた。これらの手法を用いて、一日の睡眠時間が顕著に変化する遺伝子改変マウスを多種類報告している。特に、細胞内カルシウムに依存した神経細胞膜電位の制御に関わる遺伝子群や、カルシウム依存的タンパク質リン酸化酵素が、一日のNREM睡眠時間の制御に関わることを見出した。さらに、アセチルコリンと呼ばれる神経伝達物質の受容体であるM1, M3受容体がREM睡眠に必須の役割を果たすことを報告してきた。 これらの遺伝子は我々ヒトでも、睡眠制御に重要な役割を果たすのであろうか？また、実験室環境にあるマウスよりもはるかに多様な遺伝的、環境的要因にさらされているヒトでは、さらに多様な睡眠制御因子があるのではないか？これらの問いに答え、将来的な睡眠およびその関連疾患に対する創薬ターゲットを提示するために、数百人から数千人規模のヒト集団を対象として、睡眠表現型と遺伝情報の対応付けを行う研究を展開する準備が整いつつある。

線虫C.エレガンスは体長1 mmほどの土壌生物で、自然ではおもに腐熟した植物に生息している。線虫は浸透圧や温度に加えて、さまざまな化学物質に応答する。酸素や二酸化炭素、各種の無機イオン、アミノ酸や糖、ビタミンなどの生体関連化合物、各種の揮発性小分子などその種類は実に多様で、それらに対し誘引または忌避の行動（走化性）を示す。走化性は、化学物質の濃度勾配を形成させた寒天プレート上で線虫を自由に行動させることにより容易に観察できる（図）。さらに線虫の走化性には、経験に依存して行動が変化する「学習」が観察される。私たちの研究室では、線虫の走化性および学習に関わる遺伝子を調べ、インスリンやプロテインキナーゼCのシグナル伝達経路の役割を明らかにしている。