東京大学産学連携プロポーザル

当研究室では、医学・心理学・教育学を組み合わせた「新しい生物・心理・社会的アプローチ」を用い、子どもから成人へ至る一生涯を通じた心身の健康・Well-beingの保持増進・疾病予防のメカニズムを目に見える形で実証的に明らかにし、家庭・学校・職場などの社会環境の現場における予防教育的介入の効果検証を目指している。 これまで医師として病気をもつ方々の診療にあたってきたが、「病院に来ようとする前に何かできなかったか」と考えさせられる日々であった。そこで、新しくできた当研究室では、一般に日常生活を送る人々に対して病気に至る前（未病）の段階で発症予防を目指すアプローチで、「病院に来ようとする前」にフォーカスして、目に見えないと思われてきたはずのその予兆を＜見える化＞するという全く新しい挑戦的な検討を行っている。 そのため、「簡便・小型・非侵襲性・移動可能性」を特徴とするテクノロジー（科学技術）を用いて、日常生活の中で心身の健康情報や生体情報の測定を行い、臨床（保健・医療・福祉）や学校・教育や産業・労働の【現場で役立つ客観的なバイオマーカー（生物学的指標）を開発】しようと試みている。将来的には、これらの中でいくつかが「一般健康診断」にまで取り入れられることを目指す。 例えば、脳機能（前頭葉機能）測定、心拍変動計や電子瞳孔計、唾液計測（内分泌・免疫・炎症指標など）への取り組みをすでに始めているが、大規模な実証的研究を進めるためには、さらなる協力体制や研究の加速が必要である。 こうした簡便なバイオマーカーやICT/IoT技術を用いることで、日常生活の健康情報や生体情報や心理行動情報を把握しやすくなってきており、さらにその情報を適切に本人へフィードバックすることで、認知行動療法に基づいた心理行動的介入も応用しながら、さらなる健康行動を促す予防教育的介入へ繋げていくことができると考えている。

先進的ながん治療であるウイルス療法は、増殖型ウイルスを腫瘍細胞に感染させ、ウイルス増殖に伴うウイルスそのものの直接的な殺細胞効果により腫瘍の治癒を図る治療法である。 この研究室では、人のあらゆる細胞に感染するが、正常細胞では増殖できず、がん細胞においてのみ増殖し細胞を破壊する遺伝子組換え単純ヘルペスウイルスＩ型(HSV-1)を作製した。 ウイルスゲノムの複数箇所に変異を付与することにより、復帰変異が起こらず、がん細胞だけで増殖して強力ながん細胞破壊能力を有する、安全治療域の広い第三世代型を作製することに成功した。 増殖型遺伝子組換えウイルスを用いた治療としては初めて厚生労働省の承認を得て、平成21年より悪性脳腫瘍患者を対象に臨床試験を行い、平成27年からは第II相の医師主導治験を開始した。令和3年6月、日本初のウイルス療法薬として第三世代型G47Δが悪性神経膠腫を対象として製造販売承認された（条件及び期限付承認）。さらに、前立腺がん、嗅神経芽細胞腫および悪性胸膜中皮腫についても臨床試験を行っている。G47Δは全ての固形がんに有効性が期待されており、速やかな適応拡大が望まれる。 第三世代型を基本骨格として、さまざまな機能を有する遺伝子を発現する機能付加型がん治療用HSV-1を開発する革新的技術を有している。すでにヒトインターロイキン12発現型がん治療用HSV-1（T-hIL12）を開発し、令和2年1月より悪性黒色腫を対象に医師主導治験を開始した。

当研究室では細胞壁合成酵素阻害剤が抗真菌剤となるというコンセプトのもと、長年多くの合成化合物及び天然化合物のスクリーニングを行ってきた。このスクリーニング系を用いることによって引き続き新規な抗真菌剤(農薬・医薬品)のスクリーニングが可能であるので、企業からの申し出があれば新たな抗真菌剤のスクリーニング研究を行いたい。

医薬品及び農薬の開発の際には、その化合物が細胞内のどのような標的分子に作用するかを知る必要がある。たとえ化合物が機能性物質であることがわかっても、作用機序がわからないままでは薬としての信頼性が得られないためである。我々の研究室では、形態プロファイリング法という細胞の形態情報の類似性を基にして化合物が細胞内で相互作用する標的分子を推定する新しい方法を開発した。その鍵になるのが形態情報を高次元フェノタイピングする画像解析ソフトCalMorphと類似性を抽出するアルゴリズムである。

数十万箇所の遺伝子多型情報に基づいたゲノムワイド関連解析によって病気のなりやすさや身長・体重などの身体的特徴に関わる遺伝子等が多数明らかとなっている。今後はこれらの知見を基に病気の予防や治療に向けた取り組みが進んでいくと考えられるが、実際に当研究室で最近同定した血液生化学検査値などに関わる遺伝子群には、治療薬として既に臨床応用されている分子が複数含まれている。これらの知見を基に、創薬や疾患予防に向けた取り組みを積極的に支援したいと考えている。

内耳に存在する前庭器官は、身体のバランスを保つのに重要な役割を果たしており、前庭の働きが悪くなると身体のバランスが悪くなる。高齢者の前庭障害は、従来の治療では改善しないことが多く、これまで有効な治療法がなかった。 この研究室では、耳の後ろに装着した電極より微弱なノイズ電流を加える「経皮的ノイズ前庭電気刺激（nGVS）」により、健常者と両側前庭障害を有する患者において、身体のバランスが著明に改善することを明らかにした。また、nGVSを30分間加えれば、刺激を停止した後も数時間にわたり身体のバランスが安定化するという現象を捉えた。これは常に電流の刺激をしなくても身体のバランスが持続的に改善することを示し、治療への応用が有効であると考えられる。

この研究室では、がん等の原因となるDNA損傷に対する細胞の応答機構の解明をふまえた治療医学の確立を目指している。 正常の細胞は、DNA損傷に応答して時間をかけてそれを修復するシステムを有するが、がん細胞においては、この経路のバランスが崩れていることが多い。そのために、DNA損傷が修復されない状況で、細胞は何とか生存するために、本来果たすべき機能に異常を有する細胞が生じることになる（図1）。このような異常細胞の中で、がんの進展に関わる遺伝子異常を有するものが存在すれば、がん治療を行ったとしても、より悪性度の高いがん細胞が作りだされることになり、その後の治療はきわめて困難になる。 そこで、がん細胞におけるDNA損傷応答経路を解析し、がんに特異的に存在する異常が解明されれば、このような経路を標的としたより有効ながん治療が可能となる。例えば、この研究室で同定されたRad54Bというタンパク質は、多くのがんにおいて、正常細胞よりも量が増加しているが、DNA損傷が存在する場合には進行を停止すべき細胞周期を、がんにおいては停止がおこらないようにする作用を有している。そのために、がん細胞は次々に異常な遺伝子を有する細胞へと進展していくことになる（図1）。

私たちの感覚、認知、記憶、運動などの機能は、脳の複数の領野の個々の神経細胞が相互に情報をやり取りし、神経細胞間のつなぎ目であるシナプスでの情報伝達効率が変化することで実現している。この脳内情報処理機構を理解するためには、哺乳動物モデルであるマウスの複数領野の神経活動を大規模かつ同時に測定することが不可欠で、かつ単一細胞・単一シナプスレベルでの空間解像度を持つことが望ましいが、これは現在広く市販されている蛍光顕微鏡では実現が難しい。 そこで本研究室では、複数領野の活動をイメージングするための、顕微鏡対物レンズ直下に視野を移動させる機能を持った小型光学装置（図１）を挿入する顕微鏡、「超視野２光子顕微鏡」（特許出願2015-184497）、広域シナプス活動を高速イメージング(1 mm視野、0.21 μmピクセルサイズ、60 fps)するための、8Kスーパーハイビジョンカメラとスピニングディスク共焦点顕微鏡を組み合わせた顕微鏡、「8Kスピニングディスク共焦点顕微鏡」を開発した。特に前者は、既存の顕微鏡への小型光学装置の挿入によって実現でき、最長6.4 mm離れた視野の連続イメージングが可能（図２）で、高速化などさらなる改良が見込まれる。  

哺乳動物の卵子の発達には、多くの増殖因子やホルモンなどのシグナルが複雑に関与している。しかし、未発達の卵子（卵母細胞）自身はこれらの増殖因子・ホルモンの受容体を発現していないため、これらの多くのシグナルは卵母細胞の周囲に存在している体細胞（卵丘細胞）を直接または間接的にターゲットとしている（図）。すなわち、卵母細胞の発達を制御するこれらのシグナルは、卵丘細胞の発達を制御することによって卵母細胞の発達を促進する。 この研究室では、マウスを用いて卵巣内の各種のシグナルが卵丘細胞の発達を介して卵母細胞の発達を制御する機構の解析を進めている。得られた知見を応用することで、卵子の発達を促進することや（人の不妊治療薬や、家畜の繁殖能の向上）、逆に阻害すること（避妊薬のターゲット、害獣の駆除）への応用が期待できる。

統合失調症は原因不明の精神疾患で、一般人口の中で約0.7％が発病し、好発年齢は思春期から成年期と人生早期に発症し、その後の人生に大きな影響を与え続ける。発症に関わる病態解明を目指すことで新たな治療薬開発につながることが期待できる。本研究室では2008年より統合失調症発症前後を対象とした遺伝子、末梢血血漿成分、MRI、NIRS、事象関連電位などの、マルチモダリティ計測を利用した縦断研究（IN-STEP研究, http://npsy.umin.jp/cp.html, 図１）を行っている。その中で、キャピラリー電気泳動質量分析法による血漿成分の解析により、初発統合失調症に特異的に変化している物質を見出した（図２）。現在は、代謝異常の発現時期や症状経過との関連をみる臨床研究と、代謝異常による神経系への影響を見る基礎研究を融合したトランスレーショナルリサーチが可能な研究環境を構築しつつあり、代謝異常を補完する臨床試験を実施している。