東京大学産学連携プロポーザル

神経膠芽腫 (glioblastoma multiforme; GBM)は我が国では年間約 2200 人が発症する希少がんであり、近年の研究の進展にもかかわらず未だに著しい予後の改善が見られていない代表的な難治性がんである。GBM はいくつかのサブタイプに分類されるが、中でも mesenchymal 型(以下 MES 型)の GBM 細胞は放射線や化学療法などに治療抵抗性を示すことが知られている。我々は MES 型 GBM に特徴的に発現している遺伝子を探索し、HVEM (herpes virus entry mediator , 別名 TNFRSF14)を同定した。本研究ではヒトHVEM を標的とした 抗体を用いた非臨床試験を行い、ヒト HVEM 抗体の臨床応用を実現するために研究を推進している。

噴流と超音波により、細胞組織を破壊することなく生体試料である食材を超音波処理する装置の開発を進めている。本装置で28-40 kHzの超音波処理を数分間から１０分間実施することにより、レタス、キャベツ、白菜、水菜、小松菜、ホウレンソウなどの葉物野菜を傷めることなく洗浄し、表面に付着する土埃、泥汚れ、農薬類、添加物を除去することが可能である。ブドウ、イチゴ、リンゴ、レモン等の果物、モヤシ、トマト等をその品質を落とすことなく超音波洗浄することが可能である。また、豚肉、鶏肉等の肉類を超音波処理し、組織を破壊することなく表層の過酸化脂質を選択的に除去して臭みを除去して食味を改善することが可能である。魚体丸ごと、アジの開き、塩サバの切り身、サンマの開き、冷凍魚の切り身、冷凍ホタテ身等を処理し、古くなった魚に特有の臭みや冷凍焼け臭を除去して食味を改善することが可能である。アサリ、シジミ等を超音波洗浄して殻表面の泥汚れと臭みを除去することが可能である。さらに、超音波処理した野菜のシャキシャキした食感が復活し、鮮度が回復することを見出しており、超音波処理が細胞に与える生体影響の解明を進めている。

近年、CRISPR/Cas9システムによるゲノム編集法が幅広く利用されている。本手法は標的とするゲノムDNAと20塩基の塩基配列の相補性をもつsgRNAがCas9タンパク質と複合体を構成し、塩基配列の相補性により対合してゲノムDNAの編集を行う手法である（図参照）。本手法は、基本的にどのような生物種でも利用できるため、これまで遺伝子改変が困難とされた生物種や細胞系でも利用可能な新規の有用な手法として注目されている。 この研究室では、バイオインフォマテイックスを用いて、ゲノム全体の中で特定の遺伝子のみを標的とできる塩基配列がどの程度あるのかを様々な生物種で解析し、その結果、ゲノムサイズの大きいヒトやマウスなどでは標的以外の領域に変異を挿入するオフターゲット効果が強く見られる可能性を明確にしている。そのため、ヒトやマウスではゲノム全体の中で特異的な配列を選択してsgRNAとして利用することが必要であり、そのような手法を構築している。このようなsgRNA設計法に関する最新の方法については、ウェブサイト（https://crispr.dbcls.jp/）で公開しているのでご利用いただきたい。

清酒酵母の育種では予期せぬゲノム変異（オフターゲット変異）が起きやすく、それが日本酒の品質や製造効率を大きく左右している。このような課題の解決に向け、本研究室では清酒酵母のCRISPR-Casシステムを用いたゲノム編集を行い、安定した品質と高い製造効率を得られる酵母の開発に成功した。 本技術では、酵母のゲノム編集において高効率で狙った部分だけ変異を加えることが可能であり、オフターゲット変異を極めて低頻度に抑制できる。例えば、清酒酵母のAWA1遺伝子の機能欠失により、もろみ中に泡の層の形成を防ぎ、高い醸造効率が得られる。また他の３種の遺伝子の変異／機能欠失によって香りの構成物質や有害物質の発生量のコントロールを実現している（図１～３）。 なお、本技術の詳細については、関連情報の技術紹介資料をご覧いただきたい。

　金属塩の水溶液を急速に超臨界状態にすると、金属塩の溶解度が急激に低下することで大きな過飽和度が与えられ、金属や金属酸化物のナノ粒子が生成する。この手法は超臨界水熱合成法と呼ばれ、粒径や分布を制御したナノ粒子を合成可能な技術として注目されている。 　この研究室では、イオン伝導体や誘電体、光触媒などの分野で応用が期待される複合酸化物ナノ粒子の合成について検討を進めている。特にBaZrO3ナノ粒子の合成について、ミリ秒オーダーでBa欠陥の多い構造が形成した後、秒オーダーでBaが取り込まれるという粒子の詳細な生成機構を明らかにし、反応時間の制御でナノ粒子の物性に大きく寄与するBa欠陥量の制御が可能であることを見出している。また酸化セリウムナノ粒子の合成について、温度に応じた晶析過程の違いを適切に利用することで、粒径分布を大きくせずにサイズを制御できる可能性を見出している。このように、ナノ粒子の生成機構の解明とそれに基づいたナノ粒子の物性制御を得意としている。 　また、超臨界水中ではナノ粒子と有機修飾剤が共存する場合、粒子表面をその場で修飾したナノ粒子の合成が可能である。このような有機修飾を行うことで、ポリマーへの良分散性を獲得することや、ドラッグデリバリーなどに利用することが可能となる。この研究室では、有機ケイ素化合物による表面修飾銅ナノ粒子・表面修飾酸化鉄ナノ粒子の合成が可能であることを見出しており、反応時間や修飾剤導入のタイミング等の制御による表面修飾量の制御を目指した検討を進めている。

釘を使わずに木材を接合する「継手・仕口」は日本の伝統的な工法であり、建築物や家具の製作に使用されている。伝統的な継手・仕口は美的外観、高品質、および加工性などの点において高く評価されているが、美的要件と機能的要件を満たす必要があるため、設計が非常に困難で、手作業の制作は熟練者にとっても手間がかかる。 この解決策として、本研究室では「継手・仕口」を設計・製作するためのインタラクティブシステムを新たに開発した。本システムは、計算機と切削加工機を用い、カスタムメイドの木工接合部のデザインと製作を容易にするものである。 まずユーザは接合部の加工性、組み立て可能性、強度など性能に関するリアルタイムフィードバックを受け取りながら、接合部を設計する。そして角を丸めるなどの処理をして、計算機制御の切削加工機により接合部を完成させる。このシステムにより、基本的なデジタル製造ツールにアクセスできる人なら誰でも、継手や仕口に関する専門的な知識がなくても、洗練された木製の接合部を作成することが可能となる。 なお、本システムの詳細については、関連情報に掲載のプレスリリース（PDF）をご覧いただきたい。

本研究者は、海外展開が求められる日本企業において必要とされる日本本社のあるべき姿を、「強い海外子会社を作る」という視点から、定性的・定量的に明らかにすることを目指している。 一般的に日本企業の国際経営は批判されることが多い。これは国際経営論の分野でも同様である。よくある批判は「本社中心で海外子会社に権限を与えられていない」「日本人社員中心で外国人社員を使いこなせていない」「本社及び日本人社員のグローバル化ができていない」などである。いずれにしても、日本企業の本社に問題があるのではないかという指摘がなされてきた。 それに対して本研究者は、「海外子会社を作る」という視点から、日本企業の本社が考えるべきことをこれまで研究してきた（大木, 2014）。近年では2016年に、東南アジアの日系海外製造子会社約1700社（返答率は約20％）に対する質問票調査を行っている。この調査から、パフォーマンスの良い海外子会社、およびパフォーマンスの良い海外工場には、以下のような特徴があることが、現時点で明らかになっている。 【良い海外子会社の特徴】 ①本社との海外子会社のコミュニケーション 　両者の間のコミュニケーションが高頻度な海外子会社ほどパフォーマンスが良い。特に「報告書ベース」のコミュニケーションが頻繁に取られている。 ②海外子会社への権限委譲 　権限が委譲されている海外子会社ほど、パフォーマンスが良い。 ③買収した海外子会社に対する拠点間競争 　買収した海外子会社においては、他の自社の海外子会社との間の競争を促すようなマネジメントがなされているほど、パフォーマンスが高い。 ※海外子会社のパフォーマンス＝競合と比較したときの主観評価 【良い海外工場の特徴】 ①海外工場への権限委譲 　権限が委譲されている海外工場ほど、パフォーマンスが良い。 ②駐在員への権限委譲 　海外工場に権限を委譲するとしても、現地の駐在員（日本人）権限を委譲している海外工場ほど、パフォーマンスが良い。この傾向はその海外子会社の日本人駐在員が少ないほど、顕著になる。 ※海外工場のパフォーマンス＝グループ内の他国工場と比較した時の主観評価 　このような分析結果から、本社がまず考えるべきマネジメントとして「海外子会社とのコミュニケーション」「権限委譲」「拠点間競争」を提起している。しかし、これらの結果について、東南アジア以外への適用可能性の検討、因果関係の実証、および実際にこれらを実行するために必要な本社の機能・システム・人材の議論は今後の課題である。  

この研究室では、ヒト生体を対象として『腱の可塑性と役割』について研究をすすめている。腱は単なる筋と骨の連結組織ではなく、その力学的特性（粘弾性）が筋機能やスポーツパフォーマンスに大きな影響を及ぼすことが少しずつ分かってきた（e.g., Kubo et al. 1999 J Appl Physiol）。例えば、陸上短距離種目（100M）におけるパフォーマンス（走タイム）が優れる者ほど、膝伸筋群の腱ステイッフネスが低い（腱が伸びやすい）ことが明らかになっている（Kubo et al. 2000 Acta Physiol Scand; Stafilidis & Arampatzis 2007 J Sports Sci）。さらに、トレーニング様式の違い（負荷の大きさ、収縮時間、筋収縮様式、など）が、筋機能や筋量だけでなく、腱の力学的特性（ステイッフネス、ヤング率、ヒステリシス、など）に対して異なる効果をもたらされることが明らかにされつつある（e.g., Kubo et al. 2001 J Physiol; Kubo et al. 2007 Med Sci Sports Exer）。これらの知見は、パフォーマンス向上を目指す競技選手のトレーニングプログラムを立案する際に、腱の力学的特性に対する影響を考慮する必要性を示唆するものである。

医薬や化学物質の評価において、動物を用いない実験法の開発が望まれており、欧米では動物保護団体の圧力で研究開発が止まることも起こっている。また、ヒトとマウス・ラットやイヌでは反応や代謝が異なるため、系統が近い高価なサルで薬効や毒性を確認する場合も多い。 この研究室では、「人体システムの工学的な再構築」を目標として、ヒト臓器細胞培養を基本技術とし、疾患治療から診断、環境応答評価などに役立つ新規システム・デバイスを開発している。 具体的には、腸管や肺、肝臓などの細胞・組織を組み合わせて、物質動態（吸収・分布・代謝・排泄）が解析可能なin vitroの模擬的オンチップ型人体系の開発を目指している。この中で、物質やガスが透過できる膜素材や細胞が立体的に組織化できる担体、並びに血管系と循環系などを備えたミクロ・デバイスを生産技術研究所の藤井研究室、立間研究室と共同で開発した。