東京大学産学連携プロポーザル

先進的ながん治療であるウイルス療法は、増殖型ウイルスを腫瘍細胞に感染させ、ウイルス増殖に伴うウイルスそのものの直接的な殺細胞効果により腫瘍の治癒を図る治療法である。 この研究室では、人のあらゆる細胞に感染するが、正常細胞では増殖できず、がん細胞においてのみ増殖し細胞を破壊する遺伝子組換え単純ヘルペスウイルスＩ型(HSV-1)を作製した。 ウイルスゲノムの複数箇所に変異を付与することにより、復帰変異が起こらず、がん細胞だけで増殖して強力ながん細胞破壊能力を有する、安全治療域の広い第三世代型を作製することに成功した。 増殖型遺伝子組換えウイルスを用いた治療としては初めて厚生労働省の承認を得て、平成21年より悪性脳腫瘍患者を対象に臨床試験を行い、平成27年からは第II相の医師主導治験を開始した。令和3年6月、日本初のウイルス療法薬として第三世代型G47Δが悪性神経膠腫を対象として製造販売承認された（条件及び期限付承認）。さらに、前立腺がん、嗅神経芽細胞腫および悪性胸膜中皮腫についても臨床試験を行っている。G47Δは全ての固形がんに有効性が期待されており、速やかな適応拡大が望まれる。 第三世代型を基本骨格として、さまざまな機能を有する遺伝子を発現する機能付加型がん治療用HSV-1を開発する革新的技術を有している。すでにヒトインターロイキン12発現型がん治療用HSV-1（T-hIL12）を開発し、令和2年1月より悪性黒色腫を対象に医師主導治験を開始した。

　香りは、人の心理・生理・情動・行動に作用し、食事を始めとして私たちの暮らしのさまざまな場面で生活の質を左右しています。また、快適さや安心感、わくわく感など、幼少者から高齢者まで多くの方々の心の豊かさを高める可能性を秘めています。 　しかしながら、香りが脳や身体に及ぼす影響についてはまだわからないことが多く、香りの持つ機能を十分に活用できていないのが現状です。具体的には、人が光を感知する受容体が4種類であるのに対し、香りを感じる嗅覚受容体は396種類と非常に多く複雑で、加えて、数十万種とも言われる香り物質による嗅覚受容体の反応も、遺伝子多型の影響により大きな個人差があります。また、香りは経験や文化、体調などの影響を受けて感じ方や嗜好も変わります。このような嗅覚の複雑さのため、言葉に表せない香りの概念を客観評価できないことが香りの産業利用のボトルネックとなっているのです。 　そこで、当研究室で進める、JST未来社会創造事業『香りの機能拡張によるヒューメインな社会の実現』課題では、①嗅覚受容体の情報を基に、香りを制御・設計する技術開発、②脳・生理計測に基づく香りの客観評価技術の開発、③体臭や生活空間の香り成分解析および活用検証を行い、それらと大規模調査による遺伝子多型情報や心理データを収集・統合することで、香りの知られざる新たな機能・効能を引き出すサービスの創出を目指しています（図１）。食や生活空間を含めさまざまな分野への応用を目的として、人の香りの感じ方を予測し自在に香りをデザインする研究開発を進めています。 　本プロジェクトでは、「香り」を活用したサービスが社会に浸透することを目指して、成果の共有、活用方法の模索のため、『香り4.0研究会』を立ち上げ、活動を行っています。研究会は、業種・分野を越えて、香りの活用に関心を持つ方々が集う場ですので、ご興味ある方はぜひお問い合わせください。

醸造製品及び発酵食品を作る際の酵母の品質管理は、最終商品の品質を維持する上で極めて重要な役割を果たしている。またアスタキサンチンなどの機能性物質を製造過程においても、ヘマトコッカスなどの微細藻類の品質管理が重要である。長年勘に頼ることの多かったこれら微生物の品質管理を、データサイエンス的手法を用いて形態的に評価する技術、およびそのためのソフトウェア（CalMorphとHaematoCalMorph）を開発した。酵母や微細藻類の増殖過程が変化する際に細胞の形状が変化することに着目し、多数の微生物細胞を含むサンプルの顕微鏡画像をPCに取り込み、そのビッグデータを画像解析することにより合理的な品質管理を可能にした。

近年、世界中の国々で健康志向の観点から発酵食品への関心が高まってきている。中でも出芽酵母は、発酵醸造、発酵食品、機能性食品の分野で従来までも多く利用されてきているが、出芽酵母は優れた育種微生物でもあるため今後の伸びシロもまた大きい。我々の研究室では、出芽酵母の育種・開発等について多くのノウハウを蓄積してきた。その研究成果に基づき、出芽酵母の醸造産業、食品産業、健康食品産業のニーズに応える応用研究を行いたい。

当研究室では細胞壁合成酵素阻害剤が抗真菌剤となるというコンセプトのもと、長年多くの合成化合物及び天然化合物のスクリーニングを行ってきた。このスクリーニング系を用いることによって引き続き新規な抗真菌剤(農薬・医薬品)のスクリーニングが可能であるので、企業からの申し出があれば新たな抗真菌剤のスクリーニング研究を行いたい。

医薬品及び農薬の開発の際には、その化合物が細胞内のどのような標的分子に作用するかを知る必要がある。たとえ化合物が機能性物質であることがわかっても、作用機序がわからないままでは薬としての信頼性が得られないためである。我々の研究室では、形態プロファイリング法という細胞の形態情報の類似性を基にして化合物が細胞内で相互作用する標的分子を推定する新しい方法を開発した。その鍵になるのが形態情報を高次元フェノタイピングする画像解析ソフトCalMorphと類似性を抽出するアルゴリズムである。

清酒酵母の育種では予期せぬゲノム変異（オフターゲット変異）が起きやすく、それが日本酒の品質や製造効率を大きく左右している。このような課題の解決に向け、本研究室では清酒酵母のCRISPR-Casシステムを用いたゲノム編集を行い、安定した品質と高い製造効率を得られる酵母の開発に成功した。 本技術では、酵母のゲノム編集において高効率で狙った部分だけ変異を加えることが可能であり、オフターゲット変異を極めて低頻度に抑制できる。例えば、清酒酵母のAWA1遺伝子の機能欠失により、もろみ中に泡の層の形成を防ぎ、高い醸造効率が得られる。また他の３種の遺伝子の変異／機能欠失によって香りの構成物質や有害物質の発生量のコントロールを実現している（図１～３）。 なお、本技術の詳細については、関連情報の技術紹介資料をご覧いただきたい。

この研究室では、がん等の原因となるDNA損傷に対する細胞の応答機構の解明をふまえた治療医学の確立を目指している。 正常の細胞は、DNA損傷に応答して時間をかけてそれを修復するシステムを有するが、がん細胞においては、この経路のバランスが崩れていることが多い。そのために、DNA損傷が修復されない状況で、細胞は何とか生存するために、本来果たすべき機能に異常を有する細胞が生じることになる（図1）。このような異常細胞の中で、がんの進展に関わる遺伝子異常を有するものが存在すれば、がん治療を行ったとしても、より悪性度の高いがん細胞が作りだされることになり、その後の治療はきわめて困難になる。 そこで、がん細胞におけるDNA損傷応答経路を解析し、がんに特異的に存在する異常が解明されれば、このような経路を標的としたより有効ながん治療が可能となる。例えば、この研究室で同定されたRad54Bというタンパク質は、多くのがんにおいて、正常細胞よりも量が増加しているが、DNA損傷が存在する場合には進行を停止すべき細胞周期を、がんにおいては停止がおこらないようにする作用を有している。そのために、がん細胞は次々に異常な遺伝子を有する細胞へと進展していくことになる（図1）。

私たちの感覚、認知、記憶、運動などの機能は、脳の複数の領野の個々の神経細胞が相互に情報をやり取りし、神経細胞間のつなぎ目であるシナプスでの情報伝達効率が変化することで実現している。この脳内情報処理機構を理解するためには、哺乳動物モデルであるマウスの複数領野の神経活動を大規模かつ同時に測定することが不可欠で、かつ単一細胞・単一シナプスレベルでの空間解像度を持つことが望ましいが、これは現在広く市販されている蛍光顕微鏡では実現が難しい。 そこで本研究室では、複数領野の活動をイメージングするための、顕微鏡対物レンズ直下に視野を移動させる機能を持った小型光学装置（図１）を挿入する顕微鏡、「超視野２光子顕微鏡」（特許出願2015-184497）、広域シナプス活動を高速イメージング(1 mm視野、0.21 μmピクセルサイズ、60 fps)するための、8Kスーパーハイビジョンカメラとスピニングディスク共焦点顕微鏡を組み合わせた顕微鏡、「8Kスピニングディスク共焦点顕微鏡」を開発した。特に前者は、既存の顕微鏡への小型光学装置の挿入によって実現でき、最長6.4 mm離れた視野の連続イメージングが可能（図２）で、高速化などさらなる改良が見込まれる。  

この研究室では、イネを用いた植物の撥水性に関与する遺伝子の機能解析を行っており、撥水性が異常となる様々な変異体を有している。これらの変異体を用いた解析から、葉の撥水性は表面の様々な構造変化によりコントロールされていることが明らかとなっている。またこれらの変異体からの原因遺伝子の同定を進めている。